5.4.2. Особенности способов введения животным при испытании таблетированных пероральных МИБП

5.4.2. Особенности способов введения животным при испытании таблетированных пероральных МИБП.

5.4.2.1. Оральные таблетированные препараты, как правило, следует вводить животным в рот естественным физиологическим путем в жидком виде, например, с помощью губки или другого пористого материала, предварительно растерев таблетку в физиологическом растворе. Необходимым условием успешного проникновения действующего начала во внутреннюю среду организма является пребывание таблетки в ротовой полости в течение 2 - 3 минут.

5.4.2.2. Несоответствие физиологии пищеварения у человека и лабораторных животных, анатомические различия органов пищеварения затрудняют оценку энтеральных МИБП на животных, поэтому при их изучении действующее начало должно быть доставлено непосредственно в тонкий отдел кишечника. Методика изучения зависит от устойчивости действующего начала в pH содержимого желудка.

5.4.2.2.1. В случае если действующее начало препарата является устойчивым к кислой среде желудка, таблетка может не иметь кислотоустойчивого энтеросолюбильного покрытия, несмотря на то, что действие ее рассчитано на проникновение действующего начала в тонкий кишечник. Такой препарат вводят через рот с помощью мягкой трубки: мелким лабораторным животным - в жидком виде, предварительно растерев таблетку в физиологическом растворе, крупным - в виде таблетки.

5.4.2.2.2. Если действующее начало препарата инактивируется в желудке, таблетку покрывают защитным энтеросолюбильным покрытием. Имеется несколько способов изучения препаратов для энтеральной иммунизации.

5.4.2.2.2.1. Для изучения таблеток размером 4 - 9 мм в качестве приемлемой экспериментальной модели используют кроликов. Учитывая анатомо-физиологические особенности желудка кролика, из-за которых невозможна полная регулярная эвакуация таблетки крупного размера из желудка в кишечник, вводить ему энтеральную таблетку с покрытием через рог естественным путем нецелесообразно, поскольку защитное энтеросолюбильное покрытие, несмотря на кислотоустойчивость, в результате слишком долгого пребывания в желудке разрушается еще до эвакуации в кишечник, что приводит к инактивации действующего начала. Более приемлемым является пероральное введение таблетки в желудок через мягкую трубку с последующей лапаротомией и принудительной эвакуацией ее из желудка в кишечник.

5.4.2.2.2.2. Обезьяны являются более адекватной человеку экспериментальной моделью при энтеральной иммунизации таблетированными формами с покрытием с использованием физиологических путей (через рот), однако необходимым условием успешной вакцинации является соблюдение необходимых условий адаптации (привыкание к манипуляциям по пероральному введению таблеток), содержания и питания животных. Для обезьян также пригоден метод оперативной энтеральной иммунизации, описанной выше, но при этом наблюдается более выраженная, чем у кроликов, травматичность.

В силу дороговизны и дефицитности, обезьян целесообразно использовать на заключительных этапах исследований и для решения экспериментальных задач, требующих наибольшей адекватности экспериментальной модели (изучение реактогенности и безвредности, хронической токсичности вакцинального процесса и др.).

5.4.2.2.2.3. Для испытания на более мелких лабораторных животных (белые мыши, крысы, морские свинки и др.) используют специально приготовленные экспериментальные серии маленьких таблеток диаметром 2 - 3 мм или гранулированные формы препарата с защитным энтеросолюбильным покрытием. Таблетки или гранулы вводят через рот с помощью мягкой трубки. Благодаря малому размеру, они легко вводятся в желудок, а затем эвакуируются в кишечник. При введении мелких таблеток и гранул кроликам также нет необходимости оперативного вмешательства. Мелкие таблетки и гранулированные формы целесообразно использовать при изучении хронической токсичности МИБП для энтерального применения.

5.4.2.2.2.4. На первых этапах разработки таблетированных МИБП допустимо пероральное введение жидкого препарата непосредственно в двенадцатиперстную кишку через зонд, который оперативным путем проведен из желудка.

5.4.2.2.2.5. При невозможности введения МИБП энтеральным путем, например, при испытании токсичности готовых таблетированных энтеральных форм на белых мышах и морских свинках, таблетки растирают с физиологическим раствором, суспензию отстаивают с целью осаждения нерастворимых компонентов наполнителя и надосадочную жидкость вводят парентеральным путем. Но в таком случае необходимо помнить, что особенностью таблетированных форм вакцин является присутствие в препарате наполнителей и вспомогательных веществ (ванилин, стеарат кальция, ацетилфталилцеллюлоза, шеллак и др.), а также посторонней микрофлоры, которые, будучи безвредны для организма при попадании через рот и являясь разрешенными для применения в практике здравоохранения, при иных способах введения, могут вызвать побочное действие. В этих случаях представляется целесообразным испытание препарата на стадии полуфабриката.

Отмеченные особенности следует учитывать при формулировании требований к пероральным препаратам. Так, при испытании токсичности при подкожном введении элюатов таблеток морским свинкам требования к испытуемому препарату можно ограничить отсутствием гибели среди животных и абсцессов в месте введения в течение 5 суток.