6.1. Содержание разделов программы

6.1.1. Во введении должны быть кратко изложены данные об актуальности разработки препарата, ожидаемых преимуществах его перед другими существующими препаратами аналогичного назначения, наличии препаратов-аналогов за рубежом и их оценка, возрастной заболеваемости соответствующей инфекцией с выделением особо подверженных заболеванию возрастных групп и контингентов населения (группы риска), назначение препарата.

6.1.2. Цели и задачи.

Программа испытания нового препарата на ограниченной группе людей должна быть составлена таким образом, чтобы получить результаты, достаточные для принятия решения о возможности его последующего изучения в рамках Государственных приемочных испытаний или переходу к последующему этапу ограниченного испытания на иной возрастной группе.

В результате проведения испытания должны быть получены материалы, характеризующие реактогенность, безопасность и антигенную активность дозы препарата и схемы его применения, рекомендуемые для последующего этапа испытания.

Поскольку в полевом испытании должна быть испытана доза и схема применения препарата, оптимальная по показателям реактогенности, безопасности и антигенной активности, в настоящем испытании следует предусмотреть изучение нескольких доз (схем применения) препарата.

6.1.3. Испытуемый препарат.

В разделе указывают полное наименование препарата, его краткую характеристику, НТД, по которому изготовлены серии (лабораторные, экспериментально-производственные), количество серий, подлежащих испытанию, обязательность контроля испытуемых серий в ОБТК и ГИСК им. Л.А. Тарасевича (другой контролирующей организации).

Если испытание предусматривает применение нескольких доз, указывают, что его начинают с наименьшей дозы, и лишь после получения результатов, характеризующих ее низкую реактогенность и безопасность, переходят к последующей. При этом испытание каждой дозы препарата следует начинать не более чем на 5 людях.

Если на данном этапе испытания предусмотрено применение препарата сравнения и плацебо, приводят их характеристику и указывают, что контроль коммерческих серий препарата сравнения и плацебо должен быть проведен ГИСК им. Л.А. Тарасевича.

6.1.4. Характеристика контингента.

Начальным этапом изучения нового препарата на людях является испытание его на добровольцах обоего пола в возрасте 18 - 50 лет. При этом в программе должно быть указано, что в соответствии с Хельсинской декларацией, принятой XVII сессией Всемирной ассамблеи здравоохранения (1964 г.) и пересмотренной на XXIX сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения (1975 г.), каждый испытуемый должен быть проинформирован о целях, методах, предвидимых выгодах и возможном риске исследования, а также уведомлен о своем праве отказаться от участия в исследовании и в любое время взять назад согласие на участие в эксперименте. Добровольцы не должны иметь служебной или иной зависимости от лиц, имеющих отношение к проведению испытаний и (или) заинтересованных в его результате. Медицинское учреждение, проводящее испытание, должно получить такое согласие в письменном виде, гарантируя при этом обеспечение в случае необходимости оказания соответствующей медицинской помощи в течение всего периода наблюдения.

Изучение препарата на детях и лицах старше 60 лет проводят после рассмотрения отчета испытания на лицах 18 - 50 лет в рамках отдельных программ, утвержденных Комитетом МИБП. Исключение взрослых на данном этапе испытания препарата, предназначенного для иммунизации детей, возможно только в случае, когда у них можно ожидать развитие более сильных реакций, чем у детей; соответствующее обоснование должно быть включено в данный раздел программы. При составлении программы испытаний препарата на детях необходимо предусматривать поэтапное выполнение исследования, начиная со старшей возрастной группы.

Примерное возрастное формирование групп может быть следующим: 10 - 14 лет, 6 - 9 лет, 2 - 5 лет, 7 - 24 мес., первые 6 мес. жизни. При проведении испытаний препарата на ограниченных группах детей или подростков (15 - 17 лет) должны быть проинформированы надлежащим образом их родители или опекуны и получено письменное согласие каждого из них.

Количество лиц, подлежащих вакцинации в каждой возрастной группе, должно быть не менее 20. В случае если та или иная возрастная группа будет состоять из нескольких подгрупп, получающих препарат в разных дозах (схемах применения), их формируют методом случайной выборки, единица выборки - человек.

При формировании групп следует предусматривать их равноценность по таким признакам, как пол, возраст, показатели специфического иммунитета (при необходимости) и т.п.

Аналогичным образом формируют группы и в тех случаях, когда программа предусматривает использование препарата сравнения или плацебо.

Программа должна предусмотреть, что перед прививкой каждый человек должен быть осмотрен терапевтом (педиатром) и не иметь противопоказаний к вакцинации (перечень противопоказаний может быть или включен в данный раздел, или дан в приложении к программе, о чем в тексте делают ссылку).

6.1.5. Изучение реактогенности и безопасности.

Настоящий раздел программы должен быть составлен с учетом нижеследующих положений.

Наблюдение за привитыми осуществляет врач (терапевт, педиатр, инфекционист); в случае если можно ожидать избирательного действия препарата, а также при непарентеральных методах его введения (оральном, интраназальном), в обследовании должны также принимать участие врачи соответствующего профиля.

Изучение общих и местных реакций.

Учет общих реакций проводит врач на основании измерения температуры тела, осмотра и опроса привитого, проводимых в соответствии с "Индивидуальной картой привитого" (Приложение 2).

Наблюдение за общей реакцией осуществляют после каждой прививки в течение 5 суток (инактивированные препараты) или в течение максимальной продолжительности инкубационного периода естественной инфекции (живые вакцины). В день прививки термометрирование и опрос осуществляют до, а также через 5 - 8 ч после вакцинации, в последующие дни - 2 раза в сутки (утром и вечером).

Учет местных реакций при инъекционных и накожном способах применения проводят в соответствии с показателями, приведенными в Приложении 2.

Наблюдение за местными реакциями ограничивают первыми 5 сут. после прививки при условии отсутствия реакции или исчезновения ее к этому сроку. При этом в день прививки местную реакцию регистрируют через 20 мин. и 5 - 8 ч. В случае если при иммунизации живыми вакцинами специфическая местная реакция является обязательным условием развития вакцинального процесса, наблюдение продолжают до ее исчезновения или полного прекращения активной фазы; в соответствующий раздел индивидуальной карты вносят дополнительные графы, содержащие сведения о характере специфических элементов и возможных остаточных явлениях.

При иных способах введения препарата данный подраздел должен включать описание симптомов возможных реакций со стороны тканей, непосредственно контактирующих с вводимым антигеном. Так, например, при интраназальной аппликации препарата в него следует включить такие симптомы, как насморк, чувство сухости в носу, першение, кашель.

Лабораторно-инструментальное обследование.

Данное обследование включает проведение нижеперечисленных обязательных исследований:

- клинический анализ крови с развернутой гемоцитограммой, включая определение тромбоцитов (все возраста);

- общий анализ мочи, суточный анализ мочи (по Аддису - у взрослых и детей старшего возраста, по Нечипоренко - у детей младшего возраста);

- биохимические исследования сыворотки крови: определение глюкозы, мочевины (остаточного азота), билирубина, АЛТ, АСТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы (все возраста), протромбина (протромбинового индекса), холестерина, В-липопротеинов (у взрослых);

- измерение артериального давления (с трех лет); снятие ЭКГ, ЭХО-КГ (все возраста).

Необходимость проведения дополнительных исследований определяется характером и способом введения испытуемого препарата, а также результатами его доклинического изучения. Так, при испытании вакцин, изготовляемых из микроорганизмов, обладающих нейротропными свойствами, для детей старшей возрастной группы и взрослых должно быть предусмотрено снятие ЭЭГ, ЭХО-ЭГ, реоэнцефалография для препаратов, содержащих бактериальные липополисахариды, перечень исследований сердечно-сосудистой системы у детей старшего возраста и взрослых должен быть дополнен реовазографией, а для вакцин против респираторных инфекций, а также вводимых аэрозольно - исследованием функции внешнего дыхания (с трех лет).

В случае если при доклиническом испытании препарата в поджелудочной железе были обнаружены нерезко выраженные изменения бета-клеток, в программу следует включить определение инсулина в сыворотке крови; испытание же живой паротитной вакцины из нового штамма потребует проведение определения концентрации диастазы.

С помощью вышеперечисленных исследований должны быть обследованы не менее чем 20 человек, привитых дозой и по схеме, рекомендуемых для использования на последующем этапе испытания препарата.

Первое определение проводят до вакцинации (за 1 - 3 сут.). При испытании инактивированных вакцин повторные исследования проводят после каждой прививки в следующие сроки:

- измерение АД - в течение 5 сут.;

- снятие ЭКГ и др. исследования сердечно-сосудистой системы - 3 - 4 сут.;

- функция внешнего дыхания - 24 - 28 ч и 7 - 8 сут.;

- обследование нервной системы - 48 - 72 ч;

- клиническое и биохимическое исследование крови, анализ мочи - 48 - 72 ч.

При испытании живых вакцин клинико-лабораторные исследования проводят однократно в сроки максимальной выраженности общей или местной специфической поствакцинальной реакции. Для определения этого целесообразно предусмотреть первоначально снятие показателей реактогенности на 5 - 10 чел. Если при этом будет установлено отсутствие специфических общих и местных реакций, лабораторно-инструментальное обследование следует осуществить в сроки, равные максимальному инкубационному периоду естественной инфекции (в случае, если способ введения вакцины соответствует естественному пути заражения); или минимальному инкубационному периоду (в случае, если препарат вводят методом, при котором минуются естественные факторы защиты, например, подкожно, при испытании вакцины против инфекции с воздушно-капельным механизмом передачи).

В случае если у привитого какой-либо из определяемых показателей будет выходить за пределы нормальных величин, исследование повторяют через 6 - 7 сут., а данный субъект отводится от последующих прививок испытуемым препаратом.

Помимо указанного программа должна предусматривать фиксирование на оборотной стороне "Карты наблюдения" всех случаев обращения за медицинской помощью в течение периода наблюдения за привитыми, а также последующих 3 - 6 мес. с указанием диагноза, а также отмены последующего введения препарата с указанием причины.

Изучение иммунологической безопасности препарата проводят в соответствии с изложенным в п. 2 настоящего документа.

6.1.6. Изучение антигенной активности.

В разделе указывают используемые методики и сроки проведения исследований до и после прививки. В случае если методика описана в каких-либо НТД или РД и для ее постановки используют коммерческие препараты - приводят ссылку на соответствующие документы; если методика является оригинальной - дают ее подробное описание в приложении; если для постановки реакции используют некоммерческий препарат - на него должна быть представлена Инструкция по изготовлению и контролю, а серии, используемые для постановки реакции, отконтролированы ГИСК им. Л.А. Тарасевича. Количество обследованных привитых на каждую из изученных доз препарата должно быть не менее 20.

6.1.7. Учреждения, участвующие в проведении испытаний.

В разделе указывают официальное наименование учреждения и отдела (клиники, лаборатории), принимающего непосредственное участие в проведении испытания. Ответственным за проведение испытания является клиническое учреждение; если в испытании участвует несколько клинических учреждений, после наименования ответственного учреждения делают соответствующую отметку.

6.1.8. Сроки проведения испытания.

В разделе указывают срок начала и завершения испытания, а также срок представления отчета в Комитет МИБП.

6.1.9. Приложения.

К обязательным приложениям программы относятся:

- общая схема планируемого исследования в виде таблицы (группы, их численность, доза и схема применения препарата, число лиц, обследуемых клиническими и параклиническими методами, количество сывороток и сроки их взятия и т.п.);

- образец индивидуальной карты привитого;

- описание методики постановки иммунологической реакции для оценки специфической активности (при отсутствии описания ее в утвержденных РД).

Приложениями могут также являться другие материалы, на которые приводят ссылки в тексте программы, в том числе перечень противопоказаний к применению препарата и перечень полных наименований цитируемых РД.