13.3. Построение, содержание и изложение фармакопейной статьи

13.3. Построение, содержание и изложение

фармакопейной статьи

13.3.1. Текст фармакопейной статьи должен начинаться с вводной части, которую не следует выделять заголовком. Остальной текст фармакопейной статьи должен состоять из разделов, наименование и содержание которых определяются свойствами препарата и контролируемыми показателями его качества.

13.3.2. Разделы должны быть расположены в следующей последовательности:

- описание;

- подлинность;

- растворимость (или распадаемость);

- прозрачность и цветность;

- показатель концентрации водородных ионов (рН);

- массовая доля влаги;

- вакуум, защитный газ, герметизация;

- белок;

- азот;

- углеводы;

- другие биохимические, физико-химические и физические показатели;

- стерильность (для живых вакцин - отсутствие посторонних микроорганизмов и грибов);

- для препаратов, применяемых через рот, допустимая бактериальная (вирусная и др.) контаминация;

- пирогенность;

- токсичность;

- специфическая безвредность;

- специфическая активность, специфичность;

- специфические и неспецифические примеси;

- производственные штаммы;

- другие биологические показатели;

- вещества, входящие в состав препарата;

- растворители, реагенты и ингредиенты, выпускаемые в комплекте с препаратом;

- упаковка;

- маркировка;

- транспортирование;

- хранение;

- срок годности.

Примечание. В отдельных случаях, если в готовом препарате невозможно охарактеризовать какой-либо основной показатель качества, последний должен быть определен ОБТК на соответствующей стадии производства. Подобные показатели качества и методы контроля (при необходимости) указывают в соответствующих разделах фармакопейной статьи.

13.3.3. В текст фармстатьи включают только те разделы, которые определяют качество данного препарата.

В случае необходимости можно вводить дополнительные разделы с заголовками, отражающими их содержание.

13.3.4. Во вводной части должен быть указан состав препарата, способ его получения и обработки, биологическое и физическое состояние, способ введения, если они не отражены в наименовании препарата, количественное содержание активного вещества в единице объема или массы, в ампуле, в таблетке и т.п., количество доз в 1 мл или в потребительской таре, объем жидкого препарата до лиофилизации, наличие сорбента, консерванта, стабилизатора, их наименование, краткое назначение препарата.

Например: "Настоящая фармакопейная статья распространяется на вакцину коклюшно-дифтерийно-столбнячную, которая представляет собой смесь инактивированных коклюшных микробов 1 фазы, очищенных и концентрированных дифтерийного и столбнячного анатоксинов, адсорбированных на гидроокиси алюминия. Консервант - мертиолят. Выпускают в жидком виде. В 1 мл препарата (2 дозы) содержится 20 млрд. коклюшных микробных клеток, 30 флокулирующих единиц (1) дифтерийного и 10 единиц связывания (ЕС) столбнячного анатоксинов.

Назначение - активная профилактика коклюша, дифтерии и столбняка; для подкожного введения".

Для препаратов из крови человека, вводимых людям, кроме вышеперечисленного необходимо указать наличие или отсутствие антибиотиков, отсутствие антител к ВИЧ, поверхностного антигена вируса гепатита В (HBs-антиген) и пр.

Для живых вирусных вакцин указывают наличие или отсутствие гетерологичных белков.

В тех случаях, когда препараты имеют сложный состав (например, питательные среды) или выпускаются в виде наборов и комплектов (например, диагностикумы и тест-системы), то для питательных сред приводят их состав, в граммах и для каждого компонента указывают НТД, по которой ее выпускают, а также его квалификацию или сорт. При отсутствии НТД приводят в примечании краткую информацию о способе получения данного ингредиента и о его составе. Для диагностикумов приводят только перечень ингредиентов, входящих в комплект. Остальную информацию о каждом ингредиенте приводят в разделе "Растворители и реагенты, выпускаемые в комплекте с препаратом".

13.3.5. Требования к качеству препарата следует излагать в повелительной форме, а методы измерения (контроля) - в третьем лице множественного числа.

В разделах, где должны быть подробно изложены достаточно сложные методы контроля препарата с использованием различных средств измерения, реактивов и материалов, необходимо первоначально кратко изложить требования к качеству препарата, а затем - метод измерения (контроля) и условия проведения данного метода измерения по ГОСТу 8.504-84 в виде подразделов в следующей последовательности <*>:

- принцип метода измерения (контроля) и нормы точности измерений;

- средства измерений, вспомогательные устройства, реактивы и материалы;

- подготовка к выполнению контроля и условия его выполнения;

- выполнение контроля;

- вычисление результатов контроля.

--------------------------------

<*> Допускается исключать или объединять некоторые подразделы.

В случае необходимости излагают требования безопасности при выполнении контроля и требования к квалификации лиц, осуществляющих контроль.

13.3.5.1. Подраздел "Принцип метода измерения (контроля) и нормы точности измерений" должен содержать краткое описание принципа, положенного в основу данного метода, и допускаемые значения показателя точности измерения (которые должны содержать не более двух значащих цифр), обусловленные используемыми средствами измерений и данным методом измерения.

13.3.5.2. В подразделе "Средства измерений, вспомогательные устройства, реактивы и материалы" должен быть приведен полный перечень предметов и веществ, необходимых для выполнения измерений, включая стандартные образцы (СО), питательные среды, растворы веществ, биологические препараты (эритроциты крови, иммунные и нормальные сыворотки и пр.), лабораторных животных.

13.3.5.2.1. В перечне средств измерений и вспомогательных устройств наряду с наименованием следует указывать обозначение стандартов и технических условий на них либо обозначение их типов, утвержденных Госстандартом, концентрацию применяемых растворов.

13.3.5.2.2. Для нестандартных средств измерений следует указывать метрологические характеристики по ГОСТу 8.009-84.

13.3.5.2.3. Если выполнение измерений требует специальных приспособлений или устройств, в справочном приложении к фармстатье следует привести их чертежи, описания и характеристики.

13.3.5.2.4. Для СО следует указывать их назначение, тип, категорию, номер по соответствующему реестру или обозначение НТД на СО, выпускаемые серийно.

13.3.5.2.5. Для мерной посуды кроме обозначения стандарта или технических условий необходимо указать ее вместимость, тип, точность градуировки или класс точности.

13.3.5.2.6. Реактивы и материалы должны быть приведены в перечне в соответствии с их наименованием по стандарту, с указанием обозначения стандартов или технических условий, их квалификации, сорта и марки; для импортных - с указанием фирмы и страны-изготовителя.

13.3.5.2.7. Для питательных сред, растворов веществ, биологических препаратов и материалов, не выпускаемых серийно, должно быть указано обозначение НТД, в котором приведен их состав и (или) способ получения. При отсутствии таковых приводят состав и (или) способ их приготовления в подразделе "Подготовка к выполнению измерений" (п. 13.3.5.3).

13.3.5.2.8. Для лабораторных животных указывают их наименование, пол, возраст, массу, линию, окрас и пр. (при необходимости).

Перечень наименований в подразделе приводят в алфавитном порядке.

13.3.5.3. В подразделе "Подготовка к выполнению контроля и условия его выполнения" должны быть регламентированы все работы по подготовке к проведению контроля, а именно.

13.3.5.3.1. Приведено описание подготовки и проверки режимов работы измерительной аппаратуры, приведения ее в рабочее состояние или дана ссылка на НТД, устанавливающая порядок подготовки аппаратуры к работе.

13.3.5.3.2. Приведены требования к подготовке лабораторной посуды.

13.3.5.3.3. Приведено описание отбора и подготовки лабораторных животных (термометрирование, выстригание шерсти, предварительная иммунизация и пр.).

13.3.5.3.4. Приведены рецептура и способы приготовления растворов и питательных сред, необходимых для проведения контроля (если нет НТД, по требованиям которой их изготавливают), указаны условия и сроки их хранения.

13.3.5.3.5. Приведен перечень факторов (температура, давление, влажность), определяющих условия выполнения контроля, их номинальные значения с указанием пределов допускаемых отклонений, необходимость асептических условий боксовых помещений, подачи стерильного воздуха и пр.

13.3.5.4. В подразделе "Выполнение контроля" должны быть регламентированы все этапы контроля.

13.3.5.4.1. Указаны масса навесок или объем пробы для контроля.

13.3.5.4.2. Указано количество образцов для проведения контроля каждой серии препарата и для повторного контроля при его допустимости.

13.3.5.4.3. Указан порядок и способы взятия (отбора) образцов препарата для контроля и хранения в архиве.

13.3.5.4.4. Методы контроля должны быть изложены в последовательности их проведения.

13.3.5.4.5. Все операции каждого метода должны быть подробно изложены.

13.3.5.5. Подраздел "Вычисление результатов контроля" должен содержать (при необходимости) описание способов вычисления определяемых показателей на основании произведенного контроля.

13.3.5.5.1. Расчетные формулы для получения результата контроля должны быть даны с указанием единиц измеряемых величин.

13.3.5.5.2. Числовые значения результата контроля должны оканчиваться цифрой того же разряда, что и значение характеристики погрешности измерений.

13.3.5.6. В тех случаях, когда какой-либо метод измерений (контроля) изложен в НТД или Государственной фармакопее, в соответствующих вышеперечисленных подразделах приводят ссылку на соответствующий документ (наименование документа и дату его утверждения).

Если в этих документах отсутствуют требования, например, к средствам измерения, безопасности и пр., их необходимо изложить в соответствующих подразделах метода измерения (контроля).

13.3.5.7. Подраздел "Требования безопасности" должен соответствовать требованиям ГОСТа 1.26-77 и содержать описание специфических для данной методики правил соблюдения требований безопасности, в том числе при работе с патогенными культурами и токсическими веществами, а также перечень документов, в соответствии с которыми проводят инструктаж персонала. В этом же подразделе указывают (при необходимости) требования к квалификации лиц, допускаемых к выполнению контроля.

13.3.5.8. Методики выполнения измерений (контроля) следует аттестовать в ГИСК им. Л.А. Тарасевича.

13.3.6. В разделе "Описание" указывают внешний вид препарата или каждого ингредиента, входящего в комплекс (набор), определяемый визуально: жидкость, таблетка, порошок, пористая масса в виде таблетки и т.п.; его цвет, прозрачность, цвет и характер осадка, мутность или опалесценцию (при их наличии). Для препаратов, выпускаемых в таблетках, указывают размер таблетки, ее форму, цвет и массу; для препаратов в виде порошка - видимую структуру порошка - аморфный, кристаллический; для препаратов, вводимых через рот - запах и вкус. При описании цвета оттенок указывают перед основным цветом. Например, "желтовато-коричневый" (коричневый цвет с незначительным желтым оттенком).

13.3.7. В разделах "Растворимость" или "Распадаемость" указывают максимально допустимое время растворения или распадаемости, применяемый растворитель, его объем и, если необходимо, условия растворения (температуру растворителя, перемешивание, встряхивание).

Примеры: "При добавлении в ампулу или флакон 0,9%-ного раствора хлорида натрия, из расчета 1 мл на 1 дозу препарата, должна образовываться в течение 2 мин. гомогенная желтовато-коричневая суспензия".

Одна таблетка в 50 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия при температуре (31 +/- 1) °С при периодическом встряхивании (3 - 4 раза через каждый 5 мин.) должна распадаться на мелкие кусочки или рыхлую массу в период от 40 до 60 мин.

Содержимое ампулы должно раствориться в течение 5 мин. при внесении в нее 1 мл прилагаемого растворителя при непрерывном встряхивании.

13.3.8. В разделе "Прозрачность и цветность" указывают требования к прозрачности, цветности, наличию взвеси или осадка и методы определения данных показателей для растворенного препарата.

При отсутствии инструментальных методов оценки указывают, что определение проводят визуально в проходящем свете на темном фоне. Если в растворенном препарате допускается наличие осадка, приводят его описание.

13.3.9. В разделе "Показатель концентрации водородных ионов (рН)" указывают диапазон данного показателя или допустимые колебания значений рН для данного препарата (например, рН от 7,2 до 7,7 или 7,4 +/- 0,2, если показатель 7,4 является оптимальным).

Если рН определяют в растворе после его дополнительного разведения, необходимо указать конечную концентрацию раствора и состав растворителя.

13.3.10. В разделе "Массовая доля влаги" приводят требования к максимально допустимой влажности (например, не более 1%) или, если это имеет существенное значение, - интервал допустимой влажности (например, от 1 до 2%).

13.3.11. В разделе "Вакуум, защитный газ, герметизация" указывают требования к вакууму, защитному газу и герметизации по РД 42-28-29-86.

13.3.12. В разделах, характеризующих биохимические и физико-химические показатели качества препарата ("Белок", "Общий азот", "Углеводы", "Липиды", "Электрофоретическая подвижность" и др.), указывают требования к количественному содержанию соответствующего вещества и метод определения его количества.

13.3.13. Раздел "Стерильность" включают только для препаратов, которые должны быть стерильны.

13.3.14. В разделе "Допустимая бактериальная (вирусная или др.) контаминация" указывают максимально допустимую контаминацию единицы объема (обычно 1 мл) или массы (1 г) сухого препарата.

При описании метода контроля контаминации указывают объем засеваемого препарата, количество засеваемых чашек, пробирок и пр., условия культивирования, условия учета результатов (по среднеарифметическому числу колоний, выросших на всех чашках, исключая чашки, на которых число колоний более чем в 2 раза отличается от количества колоний на других чашках и т.п.).

13.3.15. В разделе "Пирогенность" указывают допустимые измерения температуры у животных, метод контроля и тест-дозу вводимого препарата на 1 кг массы.

13.3.16. В разделе "Токсичность" излагают методы, позволяющие исключить наличие в препарате токсических веществ, внесенных извне.

13.3.17. В разделе "Специфическая активность, специфичность" указывают требования к специфической активности и описывают методы ее количественной оценки, определяемой ин виво или ин витро. Например, для препаратов, используемых для активной иммунизации, количество антигена в единице объема (Lf/мл, ЕС/мл), количество микробных клеток и т.д., иммуногенные свойства, оцениваемые путем иммунизации животных с последующим определением степени защищенности от соответствующего инфекционного агента и (или) уровня специфических антител; для лечебно-профилактических, диагностических сывороточных препаратов и бактериофагов - содержание специфических антител (активность фага) в единице объема, ампуле, таблетке (титр, мкг/мл и др.).

Описание методов должно включать требования к животным (масса, пол и пр.), их количество, дозы, схемы и методы введения препарата; требования к тест-культурам или тест-токсинам, их дозам; учитываемые показатели; методы расчета результатов и их статистическая обработка (при необходимости).

Для бактериологических питательных сред описывают количественные показатели, контролируемые с помощью тест-штаммов (чувствительность, эффективность, стабильность основных свойств микроорганизмов, ингибиция, дифференциация и др.) и т.п.

13.3.18. В разделе "Специфическая безвредность" указывают требования и критерии специфической безвредности; требования к животным, эмбрионам, биологическим субстратам, используемым для контроля; их количество; дозы, схемы и методы введения препарата; продолжительность наблюдения, учитываемые показатели. Описывают методы, позволяют определить полноту инактивации токсинов, бактерий, вирусов и пр., и охарактеризовать допустимую остаточную вирулентность живых вакцин.

13.3.19. В разделе "Подлинность" перечисляют требования к показателям, позволяющим идентифицировать препарат лабораторными методами.

Текст раздела "Подлинность" не должен дублировать текста раздела "Специфическая активность". При совпадении методик определения с другими разделами фармакопейной статьи объединяют.

13.3.20. В разделе "Специфические и неспецифические примеси" указывают допустимое содержание в препарате (в единице объема или в дозе) веществ, в том числе и биологической природы, которые могут в него попасть в процессе производства или образовываться при хранении, а также методы обнаружения этих примесей. Например, содержание в иммуноглобулинах других белков сыворотки, наличие в диагностических препаратах групповых микробных антигенов или антител, наличие вирусов контаминантов биологических субстратов (клеточные культуры, сыворотки и др.), содержание овальбумина в препаратах, для изготовления которых используют яйца птиц, содержание ионов аммония в сывороточных препаратах и т.п.

В данном разделе для диагностических препаратов следует указывать только те вещества, которые при изменении их количества могут снизить специфическую активность или ухудшить другие качества препарата (срок годности, растворимость и др.).

13.3.21. В разделе "Производственные штаммы" следует кратко перечислить основные требования к применяемым штаммам и привести их антигенную структуру (при необходимости).

Наименование производственных штаммов и штаммов для контроля следует указывать на латинском языке в соответствии с международной номенклатурой. Для бактериальных штаммов см. "Одобренные списки названий бактерий" ("Информационный бюллетень", приложение третье, издание Всесоюзного микробиологического общества при АН СССР, 1982) и "Каталог штаммов Всесоюзного музея патогенных бактерий" (М., 1982, вып. 1).

13.3.22. В разделе "Вещества, входящие в состав препарата" указывают полное наименование веществ, используемых для инактивации бактерий или вирусов, а также в качестве сорбента, консерванта, стабилизатора и т.п., указывая обозначения стандартов, технических условий или фармстатей, допустимые величины их содержания и, при необходимости, методы определения.

13.3.23. В разделе "Растворители и реагенты", выпускаемые в комплекте с препаратом, указывают все вспомогательные ингредиенты, вкладываемые в коробку (пачку) или входящие в состав комплекта. При отсутствии на них утвержденной НТД приводят их краткое описание, назначение, способ получения, требования к качеству и методы контроля.

Например.

1) Сыворотка диагностическая эхинококковая, агглютинирующая кроличья сухая. Получена из крови иммунизированных внутримышечно эхинококковым антигеном кроликов на 7 день после иммунизации и лиофилизирована.

Консервант - мертиолят натрия в конечном разведении 1:10000.

Пористая масса розовато-кремового цвета. Допустимое время растворения не более 5 мин. в 0,5 мл дистиллированной воды при температуре (20 +/- 2) °С. После растворения - прозрачная жидкость, не допускается наличие хлопьев. Остаточная влажность не более 3%. Определение проводят по методике... Допустимая бактериальная контаминация - не более 20 колоний при посеве 0,1 мл сыворотки на чашку Петри с мясопептонным агаром. Метод контроля изложен в разделе "Бактериальная контаминация".

В реакции латекс-агглютинации с ОСО диагностикума эхинококкового должна давать положительный результат в разделении не ниже 1:32. Метод контроля изложен в разделе "Подлинность и специфическая активность".

Назначение - положительный контроль.

2) Сыворотка нормальная кроличья, полученная из крови интактных кроликов; должна быть стерильной. Метод контроля см. раздел "Стерильность". Назначение - контрольный реагент при проведении РТГА.

3) Взвесь эритроцитов объемной концентрацией 50%, полученная из крови барана путем...

Назначение - компонент при постановке РТГА.

13.3.24. В разделе "Упаковка" указывают:

- количество препарата (в мл, г, дозах и др.) в потребительской таре (ампуле, флаконе, бутылке, банке, пакете и др.); вид, тип, вместимость потребительской тары, ее НТД, марку стекла, средства укупорки потребительской тары и ее НТД;

- количество единиц потребительской тары или упаковок с препаратом в групповой таре (коробке и пр.), тип ее или размеры, требование к материалу, из которого изготавливается групповая тара;

- перечень предметов, вкладываемых в групповую тару и требования к ним;

- единицу измерения (количество препарата, на которое установлена цена - тыс. доз, кг, тыс. компл. и пр.);

- вид, тип транспортной тары, количество единиц групповой или индивидуальной тары с препаратом и др. предметы, помещаемые в транспортную тару. Масса (брутто) полностью заполненной транспортной тары. При использовании нестандартной транспортной тары указывают ее размеры.

Для лиофилизированных препаратов указывают первоначальный объем препарата в единице потребительской тары или упаковки.

Описание упаковки комплектов производят в следующей последовательности:

- описание упаковки в потребительскую тару или упаковку каждого ингредиента (реагента) комплекта;

- состав комплекта;

- описание упаковки комплекта в групповую тару;

- единица измерения;

- описание упаковки в транспортную тару.

13.3.25. В разделе "Маркировка" приводят фразу: "Маркировка ампул (флаконов, банок и пр.), а также пачек (или коробок) - по РД 42-28-36-90, транспортной тары (ящиков) - по ГОСТу 14192-77". Приводят конкретные предупредительные надписи, которые должны быть нанесены на флакон, коробку и транспортную тару с учетом особенностей применения, хранения и транспортирования препарата. Например, дополнительная предупредительная надпись "Биопрепараты" (на транспортную тару), "Перед употреблением взбалтывать" (на коробку, флакон).

13.3.26. В разделе "Транспортирование" следует привести, как правило, следующую фразу: "Всеми видами крытого транспорта при температуре от... до... °С" (указывая температуру хранения препарата). Если при транспортировании допускается нахождение препарата при иной температуре, чем при хранении, эти условия излагают дополнительно, указывая возможную продолжительность транспортирования препарата в данных условиях.

13.3.27. В разделе "Хранение" указывают условия хранения (температурный режим и допустимую относительную влажность воздуха).

При необходимости указывают дополнительные условия хранения (в запертом и опечатанном помещении; в условиях, обеспечивающих защиту от грызунов и пр.).

При хранении препарата в бытовых холодильниках температуру хранения указывают "от 2 до 8 °С".

13.3.28. В разделе "Срок годности" указывают продолжительность времени, в течение которого препарат годен к применению при хранении в условиях, предусмотренных фармстатьей. Срок годности указывают в годах (если он равен или более года) или в месяцах (если он менее года).

Срок годности препарата исчисляют, как правило, с момента присвоения серии препарата контрольного номера ОБТК. При другом отсчете начала срока годности (с даты сорбции, лиофилизации) в тексте раздела приводят соответствующую запись. В этом же разделе указывают на возможность продления срока годности препарата после его переконтроля и требования к результатам последнего.

Если переконтроль проводят по всем показателям, в тексте раздела приводят соответствующую фразу.

В том случае, если переконтроль проводят по отдельным показателям, то они должны быть перечислены.